La historia transcurre tres años después de los hechos de ‘Uncharted 3: La traición de Drake’. Nathan ha dejado atrás la búsqueda de tesoros, pero la acción no tarda en llamar a su puerta cuando su hermano Sam reaparece pidiéndole ayuda para salvar la vida, además de ofrecerle participar en una aventura ante la que Drake no puede resistirse. Los dos parten a la caza del tesoro perdido del capitán Henry Avery y en busca de Libertalia, el utópico refugio pirata que se halla en lo más profundo de los bosques de Madagascar.