Esta segunda parte nos vuelve a meter en la piel de Travis Touchdown, un otaku aficionado a los videojuegos que tras haberse convertido tres años antes en el asesino número uno de Santa Destroy decidió retirarse de la vida pública. En un ejercicio sobre el honor y respeto, el juego comienza con Skelter-Helter, hermano del primer personaje con el que lucha Travis en el primer No More Heroes, reclamando venganza. Tras acabar con él, recibe una inesperada sorpresa: el número uno del actual del ranking de asesinos ha contratado a unos sicarios para que maten a sangre fría a Bishop, dueño de su videoclub favorito y mejor amigo.No More Heroes 2: Desperate Struggle - Stronger Trailer