En la secuela, los jugadores se trasladan al continente europeo, donde el brote causado por el experimento fallido de Horzine Biotech se ha extendido de forma rápida e imparable hasta haber paralizado prácticamente a la Unión Europea. Solo ha transcurrido un mes desde que concluyeron los acontecimientos de ‘Killing Floor’ y los clones de los especímenes están ya por todas partes. La humanidad está sumida en el caos, las comunicaciones no funcionan, los gobiernos han caído y los ejércitos han sido aniquilados sistemáticamente. Los habitantes de Europa saben demasiado bien lo que es luchar por la supervivencia y los que han conseguido mantenerse con vida han buscado la forma de ocultarse. Pero no todos se han dado por vencidos. Un grupo de civiles y mercenarios se han organizado para combatir el brote y han constituido bases de operaciones por toda Europa con financiación privada. Tras detectar los focos de propagación de los especímenes, los jugadores deberán penetrar en zonas infectadas para exterminarlos.

Para la ocasión, la entrega contará con nuevos elementos, entre ellos un mayor nivel de carnicería y gore visceral que aporta nuevos niveles de fidelidad al género. También harán acto de presencia los Zeds terroríficos - tanto los nuevos enemigos como los favoritos de los aficionados del juego original, un Modo cooperativo de 6 jugadores y modo en solitario. Del mismo modo se expandirá el Sistema de beneficios, con retoques de los originales a los que se les han sumado otros nuevos, para reinventar el combate de melé brutal y una experiencia de juego en la que no se dejará títere con cabeza.