El argumento del juego se sitúa dos décadas después del brote de un virus letal para la raza humana, reservando para estos áreas de confinamiento controladas por fuerzas militares, la cual ejerce una enorme presión hacia la población civil que contempla como cualquier minina infracción es suficiente para ganarse una condena a muerte, el mismo destino que espera a todos aquellos no superen los constantes controles sanitarios en busca de infección. Por la edad de Joel, alrededor de los cuarenta, este conoció y disfrutó de la vida veinte años antes, cuando el virus todavía no había hecho acto de lúgubre presencia. El cambio de sociedad también conlleva drásticas medidas para sobrevivir. De esta manera Joel recibe un encargo especial y de confianza: pasar de contrabando una chica joven llamada Ellie que vive dentro de uno de los pocos recintos militares seguros.

En otro orden de cosas y fijando la mirada en la ambientación propuesta para vestir el juego, los responsables de Naughty Dog han comentado: “Constantemente estamos obligando a la naturaleza a no reclamar a las ciudades. En Nueva York están siempre bombeando agua. Si se corta la luz dos días seguidos, todos los pasos subterráneos se inundan. El agua entra y comienza el colapso de las estructuras, que empezarían a caerse a pedazos.”
 

The Last of Us - Trailer Debut VGA 2011