La historia de Painkiller comenzó con la primera entrega de la saga, en la que el protagonista, muere junto a su mujer en un accidente de coche. Mientras ella va al cielo, él está atrapado en el purgatorio, y su única esperanza de reunirse con ella es aceptar la misión de matar a los 4 generales de Lucifer, y evitar la guerra entre el Cielo y el Infierno.

Sin otra opción, viaja a diferentes puntos de la historia cumpliendo su misión. Painkiller se posicionó como uno de los FPS más divertidos y exitosos del momento.

En esta nueva entrega, el protagonista será Bill Wild, un asesino a sueldo que huye de sus remordimientos por un crimen que salió mal, y en el que él mismo murió. Desde el purgatorio busca apoyo en un cura católico y para expiar sus pecados hará lo que sea: La imagen de un autobús lleno de niños volando por los aires no deja de perseguirle.