Desarrollado desde cero para la portable de Nintendo y ambientado entre los acontecimientos detallados entre Resident Evil 4 y Resident Evil 5, el nuevo título se centrará en Jill Valentine, miembro de la organización BSAA y su nuevo compañero Parker Luciani. Ubicado principalmente a bordo de un barco de cruceros abandonado en el Mediterráneo, los jugadores controlarán a Jill y Parker que han sido enviados a buscar a Chris Redfield, cuya última posición en el GPS le situaba en el barco.