Red Dead Redemption recrea el Oeste Americano a comienzos del siglo XX: una turbulenta época de cambios y rápido crecimiento. Los jugadores encarnarán al parcialmente reformado forajido John Marston; extorsionado por el gobierno, y bajo amenazas a su familia, se verá forzado a atravesar las vastas e implacables tierras de la frontera oeste, en busca de miembros de su antigua banda.