El reparto de Mass Effect 3 está encabezado por el ganador del Globo de Oro Martin Sheen (Apocalipsis Now, Infiltrados), en el papel del Hombre Ilusorio; Seth Green (Padre de familia) interpretando el personaje de Joker; Tricia Helfner (Battlestar Galactica), Yvonne Strahovski como Miranda; y Carrie-Anne Moss (Matrix) como Aria T'Loak. Mark Meer y Jennifer Hale interpretan la versión masculina y femenina del comandante Shepard. Freddie Prinze Jr y Jessica Chobot ponen las voces a los nuevos integrantes del reparto del videojuego.

El conocido actor norteamericano Freedie Prinze Jr, interpreta al admirarte James Vega, un marine que ayudará al comandante Shepard a recuperar La Tierra. Según Prinze Jr “Siempre me ha gustado la ciencia ficción y los videojuegos y Mass Effect 3 me ha permitido unir estas dos aficiones de forma exitosa y divertida. Me he sentido muy identificado con mi personaje y he disfrutado muchísimo poniéndome en su piel”.

Mass Effect 3 - Reparto de voces