El juego comienza con una nave aparentemente abandonada, la U.S.S. Sulaco, que es recuperada orbitando LV-426. Los jugadores dirigen a un grupo de avezados Colonial Marines de los Estados Unidos que abordan la nave desierta para descubrir el destino de la tripulación. Tendrán que luchar para sobrevivir a horrores innombrables y a sus propias angustias mientras persiguen la verdad que hay detrás de una conspiración de dimensiones galácticas, que sitúa a la Humanidad a merced de la especie más asesina y mortífera del universo. Colonial Marines incorpora escenarios auténticos, como la superficie de LV-426 y Hadley’s Hope, armas inspiradas en la serie de películas y está diseñado para constituir un nuevo capítulo del universo de Aliens.